Çok merkezli çalışma nasıl kurulur?

Çok merkezli çalışma kararı çoğu zaman geç verilir. Tek merkezli çalışma biter, makale gönderilir, hakem "örneklem küçük ve tek merkezli, genellenebilirlik sınırlı" yazar. O noktada ikinci merkez eklemek çalışmayı kurtarmaz: farklı hasta seçimi, farklı ölçüm, farklı zaman aralığı, birbirine karışmaz iki veri seti demektir. Çok merkezli tasarımın kurulacağı an, ilk hastadan öncedir.

Zor kısım bilimsel değil, idari

Çok merkezli çalışmayı "daha çok hasta" olarak düşünmek en yaygın hatadır. Bilimsel soru aynı kalır; değişen şey yönetimdir. Zorluk şu dört başlıkta toplanır: protokolün başka bir ekip tarafından uygulanabilecek kadar net olması, her merkezin kendi etik onayını alması, verinin aynı sözlükle toplanması, ve yazarlığın önceden yazılı olarak kararlaştırılması. Bunların hiçbiri bilimsel yetenek istemez; hepsi zaman ister ve hepsi ertelenmeye çok müsaittir.

Merkez seçimi: tamamlayıcılık, prestij değil

İkinci merkezi seçerken sorulacak ilk soru "adı ne kadar büyük" değil, "bende olmayan neyi getiriyor" olmalıdır. İşe yarayan tamamlayıcılıklar şunlardır:

• Hasta profili farkı. Farklı bölge, farklı sosyoekonomik dağılım, farklı sevk zinciri. Genellenebilirlik iddiası buradan doğar.
• Vaka hacmi. Merkezin yıllık gerçek vaka sayısını sorun, tahmini değil. Kayıt sisteminden geçmiş bir yılın sayısını isteyin.
• Sizde olmayan yetkinlik. Cihaz, laboratuvar, ölçüm yöntemi ya da o merkezde bulunan bir uzmanlık.
• Fiilen çalışacak bir kişi. Merkezin değil, kişinin taahhüdü önemlidir. Her merkezde adı belli bir yerel sorumlu olmalı.

Merkez sayısında az ve sağlam çoğu zaman çok ve gevşekten iyidir. İki merkezli, verisi temiz bir çalışma; altı merkezli, üçü veri göndermeyen bir çalışmadan daha kolay yayımlanır.

Protokol: sorulmadan uygulanabilecek kadar net

Ölçüt basittir: protokolü hiç konuşmadığınız bir ekibe verseniz, size soru sormadan aynı çalışmayı yürütebilir mi? Yürütemiyorsa protokol eksiktir. Netleşmesi gerekenler:

• Dahil etme ve dışlama ölçütleri, sınır değerleriyle birlikte
• Birincil sonuç ölçütü ve nasıl ölçüleceği (hangi ölçek, kim tarafından, ne zaman)
• Değerlendiricinin körlenip körlenmeyeceği ve nasıl
• Kayıp veri ve protokol sapması durumunda ne yapılacağı
• Merkezler arası ölçüm farkının nasıl denetleneceği

Hazır çerçeveler bu netliği kolaylaştırır. Klinik araştırma protokolleri için SPIRIT kontrol listesi doğrudan protokol yazımı içindir^[1]; raporlama aşamasında randomize çalışmalar için CONSORT^[2], gözlemsel çalışmalar için STROBE^[3] kullanılır. Bu ikisi raporlama rehberidir, tasarım ya da kalite değerlendirme aracı değildir; yine de kontrol listesini makale yazarken değil protokolü yazarken açmak, sonradan telafi edilemeyecek eksikleri baştan görünür kılar.

Klinik olmayan çok merkezli çalışmalar

Yukarıdaki mantık hasta içermeyen çalışmalarda da geçerlidir; değişen yalnız terimlerdir. Laboratuvarlar arası bir ölçüm çalışmasında "merkez farkı" cihaz ve kalibrasyon farkıdır; ortak veri sözlüğünün yerini ortak ölçüm protokolü ve referans numune alır. Saha araştırmalarında değişkenlik veri toplayıcıdan gelir: aynı soru formunun farklı kişilerce farklı sorulmaması için eğitim ve pilot şarttır. Çok kurumlu veri projelerinde ise en kritik başlık veri yönetimidir; değişken adlarının, birimlerin ve sürümlemenin baştan sabitlenmesi gerekir. FAIR ilkeleri bu konuda ortak bir dil sunar^[4]. Etik onay gerekliliği alanına göre değişir, ancak insan katılımcı ya da kişisel veri söz konusuysa kurum kurulundan onay alınması gereği klinik dışı çalışmalarda da geçerlidir.

Etik onay ve veri paylaşımı

Sıra genellikle şöyledir: koordinatör merkez etik onayını alır, protokol ve onay belgesi diğer merkezlere gider, her merkez kendi kurumunda onay alır. Bu süreç kurumdan kuruma değişir ve hiçbir zaman tahmin ettiğinizden kısa sürmez; takvime en az birkaç ay yazın.

Veri paylaşımı ayrı bir başlıktır ve konuşulmadan geçilmez. Kişisel veri içeren hiçbir alan merkezler arasında ham haliyle dolaşmamalıdır: veri merkezinde kimliksizleştirilir, ortak havuza yalnız kod numarasıyla girer. Kimin hangi veriye erişeceği, verinin nerede saklanacağı ve çalışma bittikten sonra ne olacağı yazılı olmalı. Yurt dışına veri aktarımı söz konusuysa hukuki gereklilikler ayrıca değerlendirilmelidir; Türkiye'de KVKK, Avrupa Birliği'nde GDPR bu aktarımı ayrı hükümlere bağlar^[7].

Yazarlık: ilk hastadan önce, yazılı

Çok merkezli çalışmaların en sık çatırdadığı yer sonuçlar değil, yazar sırasıdır. Çalışma başlamadan önce yazılı hale getirilmesi gerekenler şunlardır: yazarlık için beklenen katkıların ne olduğu, sıralamanın hangi ilkelere göre belirleneceği, katkıların çalışma boyunca nasıl kaydedileceği ve sonradan katılan bir merkezin bu ilkelere nasıl dahil olacağı. Yazar listesinin kendisi, gerçekleşen katkılar üzerinden çalışma sonunda kesinleştirilir; baştan merkez başına kota dağıtmak bu ilkeyle çelişir. Katkıların CRediT rolleriyle adlandırılması konuşmayı somutlaştırır^[5]; biyomedikal alanda ICMJE ölçütleri, veri toplamanın tek başına yazarlık için yeterli sayılmadığını belirtir^[6]. Bunu baştan söylemek, sonunda söylemekten kolaydır.

Kırmızı bayraklar

• "Veri formatını sonra hallederiz." Ortak veri sözlüğü olmadan toplanan veri, sonra değil hiç birleşmez.
• Sözlü hevesli taahhüt, ama merkezde adı belli bir sorumlu yok.
• Merkezin vaka hacmi doğrulanmamış; sayı toplantıda tahminle söylenmiş.
• Etik onayı "koordinatörün onayı yeter" varsayımı. Çoğu kurumda yetmez.
• Pilot yapılmadan başlanması. Beş vakalık bir deneme, veri formundaki anlaşılmayan soruları çalışmanın tamamına yayılmadan yakalar.

İlk hastadan önce bitmiş olması gerekenler

• Protokol, tüm merkezlerce okunmuş ve soruları kapanmış
• Her merkezde adı belli yerel sorumlu
• Ortak veri sözlüğü ve tek bir veri toplama formu
• Beş vakalık pilot ve pilot sonrası form revizyonu
• Koordinatör merkez etik onayı, diğer merkezlerin başvuruları yolda
• Veri paylaşımı ve saklama kuralları yazılı
• Yazarlık kuralı yazılı ve tüm merkezlerce kabul edilmiş
• Örneklem hesabı, merkez başına hedef sayıya bölünmüş

Kaynaklar ve standartlar

1. SPIRIT — klinik araştırma protokollerinde bulunması gereken maddeler. equator-network.org
2. CONSORT — randomize kontrollü çalışmaların raporlanması. equator-network.org
3. STROBE — gözlemsel çalışmaların raporlanması (raporlama rehberidir; tasarım ya da kalite değerlendirme aracı değildir). strobe-statement.org
4. FAIR ilkeleri — verinin bulunabilir, erişilebilir, birlikte işler ve yeniden kullanılabilir olması. go-fair.org
5. CRediT (Contributor Roles Taxonomy), NISO. credit.niso.org
6. ICMJE, "Defining the Role of Authors and Contributors". icmje.org
7. KVKK (Kişisel Verilerin Korunması Kurumu) — kişisel veri ve yurt dışına aktarım. kvkk.gov.tr