Kitap n’inden gerçek n’e

Önce çıplak hesabı sabitle

Bu yazı boyunca tek bir örnek kullanacağız: sürekli birincil sonlanımı olan, 1:1 tahsisli iki kollu paralel randomize çalışma. Hedef standartlaştırılmış fark d = 0,50; iki yönlü α = 0,05 ve güç %80. Nonsantral t çözümüyle ayarsız iki örneklem t testi kol başına 64, toplam 128 analiz edilebilir katılımcı ister.

128 işe alım hedefi değildir. Henüz başarı kuralını, planlanan bazal ayarı ve izlem kaybını işlemedik. Aritmetik nettir; sonuç, bu girdiler hakkındaki tahminlerin ne kadar gerçekçi olduğuna bağlıdır.

Dört hipotez, iki ayrı problem

Dört hipotezin her birini 0,05 düzeyinde test edip bunlardan herhangi biri çalışmayı başarılı saydırabiliyorsa aile düzeyindeki Tip I hata artar. Testler bağımsızsa en az bir yalancı pozitif olasılığı 1 − (1 − 0,05)⁴ = %18,55’tir; korelasyon bu kesin oranı değiştirir. Bonferroni ise bağımlılık yapısını bilmeden aile düzeyindeki hatayı kontrol eder.²

Sonlanıma “ikincil” demek çokluğu kendiliğinden çözmez. Doğrulayıcı ikincil iddialar için önceden tanımlanmış bir hiyerarşi veya kapı-bekçisi yaklaşımı gerekir. FDR, geniş keşifsel aileler için yararlı olabilir; doğrulayıcı planın genel amaçlı yerine geçmez.

Bazal ölçüm gerçekten bilgi kazandırır

Randomize iki kollu bir çalışmada takip değerini bazal değer için düzelten ANCOVA, sonuçla ilişkili bazal ölçümden yararlanır. Buradaki r, tedavi kolları içinde beklenen bazal–takip korelasyonudur. Basit Borm yaklaşımında ayarsız kol büyüklüğü 1 − r² ile çarpılır ve küçük örneklem için her kola bir kişi eklenir.³

Bu bedava indirim değildir. Formül; sürekli sonuç, önceden belirlenmiş bazal kovaryat, uygun doğrusal model ve makul ortak eğim varsayımlarına dayanır. r’yi karşılaştırılabilir dış veriden veya temkinli pilot tahmininden al; tek bir iyimser değerin yanında duyarlılık senaryosu göster.

Kayıp payı beklenen sayıyı korur, yanlılığı değil

Bazal ayarlı senaryoda hedefimiz 84 analiz edilebilir katılımcı. Beklenen kayıp oranı q ise en yalın işe alım hesabı ⌈84 / (1 − q)⌉’dir.

Bu formül beklenen tamamlayan sayısını verir; 84’ü garanti etmez. Her kişinin bağımsız olarak %80 tamamlama olasılığı olduğu basit modelde 105 kişiyle en az 84 tamamlayana ulaşma olasılığı yaklaşık %56’dır. En az %90 güvence için gereken en küçük hedef 112’dir; bu modelde gerçekleşen güvence %92,2 olur. “Beklenen hedef” ile “belirli güvence düzeyi”ni protokolde ayır.

Sabit n ile hangi etkiyi yakalayabilirsin?

Bazen soru tersten gelir: vaka hacmi toplam 100 kişiyle sınırlıysa, aynı nonsantral t yöntemiyle iki gruplu ayarsız tasarımda %80 güce karşılık gelen minimum yakalanabilir etki yaklaşık d = 0,57’dir.⁵ Bu sayı bir duyarlılık özetidir; 0,56’nın görünmez, 0,58’in kesin anlamlı olduğu sert bir eşik değildir.

Klinik olarak önemli hedef fark bundan küçükse sayı makyajı yapma. Süreyi uzat, merkez ekle, daha verimli ve savunulabilir bir analiz kur ya da çalışmayı uygun fizibilite hedefleri olan bir pilot olarak tasarla. Çalışma bittikten sonra gözlenen etkiyle “gözlenen güç” hesaplamak bu ileriye dönük sorunun cevabı değildir.

Çok merkezli olmak, küme randomize olmak değildir

Merkez veya klinik randomizasyon birimiyse — ya da müdahale merkez düzeyinde veriliyorsa — aynı kümedeki sonuçlar bağımsız değildir. Eşit küme büyüklüklü basit paralel küme tasarımında tasarım etkisi 1 + (m − 1) · ICC’dir.⁶⁷

Hastalar merkez içinde bireysel randomize ediliyorsa bu çarpanı otomatik uygulama; merkez etkisinin planlanan modelde nasıl ele alındığına göre hesap yap. Küme randomize tasarımda ise hasta toplamı tek başına yetmez: küme sayısı, dengesiz küme büyüklükleri, küme kaybı ve ICC belirsizliği de güç hesabının parçasıdır.

Tek bir senaryoyu uçtan uca yürüt

Örnek çalışmamızda tek birincil sonlanım başarı için yeterli; bazal ayarlı analiz önceden tanımlı ve r = 0,60 için savunulabilir dış veri var. Beklenen izlem kaybı %20.

1. 01Ayarsız iki kollu hesapd = 0,50 · α = 0,05 · güç %80128
2. 02Tek birincil başarı kuralıÇokluk cezası yok128
3. 03Bazal ayarlı analizANCOVA · r = 0,60 · +2 düzeltmesi84
4. 04Beklenen %20 izlem kaybı84 / 0,80105

Başarı için iki doğrulayıcı hipotezden herhangi biri yeterli olsaydı başlangıç 156 olurdu. Aynı r = 0,60 varsayımıyla analiz hedefi 102, %20 kayıpla işe alım hedefi 128 çıkardı. Başarı kuralındaki bir cümle, sahadaki 23 kişiye dönüşüyor.

Protokole nasıl yazılır?

Randomizasyon birimini, tahsis oranını, kullanılan yazılımı veya yöntemi ve tüm yuvarlama kararlarını da ekle. Tek bir nihai N değil, o N’e giden yol yeniden üretilebilir olmalıdır.¹